科学家设计出一种名为TY1的人工非编码RNA，它能提升TREX1活性，减少心梗后的DNA损伤和炎症，减轻心脏组织坏死。这可能开启一类全新的RNA药物。

　　非编码RNA过去被认为只是“背景噪音”。现在越来越多证据表明，它们其实有强大生物活性。科学家以人体一种天然的小Y RNA为灵感，设计了名为TY1的人工非编码RNA。TY1有一个关键作用，能上调一个叫TREX1的酶。这种酶负责清除细胞质里的受损DNA，避免免疫系统过度反应。

　　在心肌梗死研究中，缺血再灌注会让心脏经历剧烈氧化应激。受损组织会出现无菌炎症和细胞死亡，最终形成纤维化疤痕，心室结构变形，心功能下降。氧化应激还会造成严重DNA损伤，比如双链断裂和复制中断，甚至让核内的DNA泄漏到细胞质。细胞质DNA会触发cGAS STING通路，引发强烈炎症反应。

　　TREX1是处理这些问题的关键守门人。当受损DNA超过它的清除能力时，cGAS STING被激活，炎症像野火一样扩散，细胞压力升高，衰老加速。巨噬细胞在这一过程中特别敏感，DNA损伤会让它们释放大量炎症因子。缺乏TREX1的巨噬细胞会表现出更强的炎症反应，甚至导致系统性自身免疫疾病。

　　研究团队意外发现TY1能增强TREX1表达，于是用它来测试一个长期未被验证的猜想，提升TREX1是否能对抗炎症和组织损伤。他们用大鼠和猪的心梗模型做了验证。治疗组的心脏损伤明显更小，疤痕面积减少，说明TY1确实具有保护作用。

　　进一步拆解机制时，他们把巨噬细胞的角色单独拎出来研究。事实证明，巨噬细胞是TY1发挥保护效果的关键。先把动物体内的巨噬细胞耗尽，TY1的作用立刻消失。再把暴露过TY1或TREX1的巨噬细胞转移给其他动物，同样能复制保护效果。反过来，如果在TY1处理的巨噬细胞里抑制TREX1，保护作用被完全阻断。

　　也就是说，只要巨噬细胞拥有更高的TREX1活性，就具备修复组织、减少心脏损伤的能力。TY1正是通过增加TREX1翻译效率来实现这一点。它能结合TREX1信使RNA的5'非翻译区，提升TREX1蛋白的产生。

　　为了排除其他原因，研究团队还设计了一个“乱序版本”的TY1作为对照。这个乱序分子完全没有效果，进一步说明TY1的作用是特异的，而不是一般非编码RNA常见的非特异性免疫刺激。

　　这些发现把TY1放在了一个非常独特的位置。它不是microRNA、不是siRNA、不是适配体，也不是反义核酸。它像是开创了一个全新的RNA药物类别。它的诞生过程也不走“先定靶点再设计药物”那条传统路线，而是先从天然囊泡里的神秘RNA入手，发现活性，再一点一点推回机制，最后才识别出TREX1是关键靶点。

　　研究进一步显示，TREX1增强不仅能在心梗模型中发挥作用，它在其他炎症性或纤维化疾病中也有潜力。团队此前已经发现TY1能改善射血分数保留型心衰和硬皮病这两种难治性疾病。它可能也适用于处理DNA损伤相关疾病，比如红斑狼疮和杜氏肌营养不良。

　　从更大的视角看，TREX1和cGAS STING这套系统古老到惊人，能追溯到前寒武纪时期，已经存在超过6亿年。这告诉我们，基因毒性压力是生命演化中的核心驱动力，对细胞如何感知压力、如何决定命运起着根本作用。

　　TY1提供了一个独特工具，让我们能操控这个系统，研究DNA损伤和炎症在疾病中的深度关联。它也让人看见一种可能，未来的RNA药物不再只是“阻断某个通路”，而是直接调节细胞的压力反应能力，让组织更有韧性。

　　本文译自 science，由 BALI 编辑发布。